透皮传输：主动vs被动

    近年来，化妆品市场的激烈竞争使得消费者对产品的要求越来越高，这就要求研发人员能在尽可能短的周期内开发出性能卓越的产品。于是，突破传统化妆品“精细化学”的思路、借鉴其它学科如物理、生化、医药等的新技术进展来开发，不失为一条捷径。 
    谈到传输技术，发展成熟的药物透皮输送技术无疑是提高护肤品功效的重要方式。目前，促进药物透皮的技术主要包括两大经典的类型：一为主动转运机制，二为被动扩散机制。促使药物被动扩散的传统的制剂工艺形式主要包括：软膏、乳膏、凝胶以及贴剂。目前，这些剂型中大多数，已经被发展或修饰过，要么增加药物的扩散（热力学特性）；要么提高皮肤的渗透性。这些方法应用主要包括：吸收促进剂、过饱和系统、透明质酸、前体药物，脂质体和其他的胶束体系。 
    尽管上述方法可以使许多药递送过皮肤，但是皮肤的功能结构并未发生根本的改变。另一个方面，除了贴剂以外，大多数的剂型都是用于治疗局部皮肤疾病的，而对全身系统的吸收没有要求。因此，这些方法的应用范围十分有限。相对于传统的半固体制剂，新的被动扩散技术所带来的改进主要只是包括：剂量的控制、增加患者的接受度、提高患者的顺应性。由此可知，被动扩散并不能像主动转运那样挖掘出透皮给药系统的应用潜力。 
         
主动转运 

    目前，在透皮吸收主动转运方面所取得的成就，主要是归功于以下几个领域技术的发展，包括：生物动力学、计算机技术、化学动力学以及材料科学。这些技术可以帮助科研人员设计出精巧、精密的透皮体系以满足临床应用的需求。主动转运的主要包括 ：离子导入、电穿孔、微针、无针注射、抽吸术、超声波、电频、激光、机械光波以及温度促渗等等。现将通常采用的几种方法简单介绍如下： 
    离子导入 离子导入方法是直接或是通过制剂的形式将较弱的电流导向皮肤，以促进局部治疗药物的渗透。离子导入增加药物的渗透，主要是以下几种方法的单独或联合使用：电子排斥(应用于离子型溶液)，电子渗透(应用于非离子型溶液)，电子灌流(应用于离子型或非离子型)。目前，一些离子导入的产品已经进入市场，例如：Iomed公司开发的Phoresor，Alza公司开发的Vyteris和ETRANS。 
    另外，还有公司开始研制一种治疗唇形疱症病毒的离子导入的产品。这家公司开发了一种微型的、无线电极和配药装置的高频发热电极，这些都可以方便患者，实现多种局部药物的自主给药。电极是放置在一个可重复使用的控制单元中，而药物是放置在一次性的药盒中。 
    电致孔 电致孔方法是指当施加高电压脉冲电场于皮肤，发生短暂的结构改变，产生暂时性的通道，从而增加通透性。通常采用高电压(>100V)和短治疗持续时间（毫秒）。另一个会影响递药的参数是脉冲的相关特性，诸如：波的种类、脉冲间隔以及脉冲数。不同亲脂性和分子大小（小分子、蛋白、多肽等）分子型药物，包括生物药剂学中分子量大于7kDA的，都可以通过电致孔来促进透皮吸收。 
    电致孔技术之所以能够促进多种类型药物的透皮吸收，主要的原因归结于高电压脉冲在皮肤表面层产生的孔洞直接可以增加药物的渗透性。Genetronics公司已经研发出一种电致孔透皮吸收样板装置，并且已试用于多种化合物，以证实可以达到基因递送、提高药物递送量和增加化妆品吸收的目的。 
    微针阵列 1976年，首次出现了关于微针阵列的报道，主要组成部分为 ：药物储库和微针集成基片，每一个微针的高度为50毫米到100毫米。这些微针穿透角质层和表皮递送药物。 
    近十年来，随着微型制造技术的迅速发展，一系列高精度的微针制造技术陆续出现。Alza公司已经研制开发出一种名为Macroflux的微针技术，它既可以和药物储库联合使用，又可以用于微针阵列的药物递送；后者更适用于皮肤内免疫治疗。 
    皮肤磨蚀 这种技术包括直接去除或是分解表层的皮肤，以促进给药局部的药物吸收。这项技术中应用了许多皮肤病学中浅表皮肤平复技术(磨去皮肤疤痕之手术)，用于治疗痤疮、瘢痕、色素过度沉淀以及其他一些皮肤损伤。 
    微裂是一个在皮肤上产生微小孔道的过程，它是利用锋利的微型金属颗粒去除皮肤表面不可渗透的表层。Carlisle Scientific正在研制一种钢笔型的产品。另外，MedPharm公司研制开发出一种新型的皮肤磨蚀产品（D3S），适用于各种类型药物的递送，既包括亲水性的低分子量药物，也包括生物制剂。体外研究表明，采用这种产品，可以提高血管紧张肽的渗透量100倍。这种方式是非侵害性的,组织学研究表明角质层的损伤是可逆的。 
    无针注射 据报道 ：无针注射是一种无痛注射药物进入皮肤的方法。这几年，有许多关于液体药物和粉末药物(PMED 原先称为粉末直接注射)无针注射的报道。已有睾酮、盐酸利多卡因以及一些大分子的药物例如：降钙素以及胰岛素等粉末无针注射的报道。 
    皮下注射给药常常涉及安全性、恐惧以及疼痛等问题。无针注射透皮递药是通过适当的机械力将液体或粉末颗粒喷射出去，使之穿透皮肤的表面。一个PMED装置主要有以下几个部件构成：一个氦气的气罐、密封在一个暗盒中药物粉末、塑料膜的暗盒表面、一个特别设计的聚集-分散的超音速喷嘴、一个用来消除当药物粒子被激发时发生的声响的消声器。 
    无针注射装置的工作原理是：当压缩空气（氦气）被喷出喷嘴时，所产生的喷射流带动药物粒子以高速穿透进入皮肤。 
    DNA疫苗通过注射或是通过PMED给药的一个重要区别主要体现在：DNA所产生的编码蛋白的效率不同。这种蛋白是在抗原表达细胞（APCs）的表面表达。采用PEMD方式给药可以使DNA直接进入到表皮细胞的细胞内间隔；而且，由于表皮内的抗原表达细胞（APCs）数量很多，可供多次的靶向注射，提高疗效。非临床研究项目：猪的PMED的给药部位的组织学检查，证实上述内容。 
    声波 (超声波导入、超声波促渗) 超声波能够促进药物透皮吸收，无论是在吸收的同时或是前处理时。超声皮肤渗透给药装置（商品名为SonoPrep，SontraMedical公司出品）是利用低频超声波（55 kHz），持续时间为15秒钟，来加强药物的透皮吸收。该装置是由控制单元、带有控制面板的超声波喇叭、一次性的偶联卡盒和再生电池组成的。 
    激光辐射 激光辐射装置主要包括：一束直接而又可控的激光。除去角质层，激光照射到皮肤上，不伤及真皮层。激光以被证实可以加强亲水性和亲脂性药物的透皮吸收。Norwood Abbey公司（澳大利亚, 维多利亚）已经研制出一种比较完善的激光促透设备，并且进行了相关的药效学研究。结果表明：志愿者在采用激光促透装置后，利多卡因的起效时间缩短至3到5分钟，而对比组需要60分钟才能达到相同的效果。美国、澳大利亚已经批准Norwood Abbey公司这套激光皮肤渗透给药装置上市，用于局部麻醉。 
         
展望 
   对于新一代的透皮装置，主观和客观的评价主要包括：科学性、可控性以及是否满足患者的需求。目前，与传统的装置相比较，许多新的装置常常比较昂贵，而且操作比较复杂。新的装置通常会包括许多的电子机械元件，这就使得患者的潜在安全隐患上升。 
    另外，透皮装置对于皮肤功能的改变必须是可逆的。由于角质层是皮肤的天然保护屏障，因而对于其造成任何的永久性的损伤，都会对皮肤造成伤害。无论是长期或是短期使用，都需要实际的数据来证实：透皮装置是否对皮肤造成了损伤。因此，对于任何新型的透皮装置都必须与同类已经上市的产品进行多方面的比较，包括：安全性、有效性、轻便性、患者顺应性、性价比以及潜在市场规模等等。 
    即使传统的被动扩散的透皮给药系统仍有相当大的发展空间，现今的透皮递药系统已不仅仅包括黏附贴剂，而是不断拓展的。虽然，在本文中只是讨论了主动转运类型的一小部分，但是它无疑会对包括制药、化妆品在内的众多行业产生巨大的影响。