穿透皮肤的途径（下）

增强皮肤穿透性的途径
    有很多方法对皮肤促渗透增强剂分类。可以按照他们携带不同分子对的能力或他们的作用机理进行分类。另外一种区分方法是按它们的主要穿透途径分类，这种方法将皮肤穿透增
强剂分为三类：
1、通过极性和非极性途径增强穿透的溶剂，如2—吡咯烷酮、N—甲基吡咯烷酮、W—甲基甲酰胺和与氮酮复配的丙二醇；
2、倾向于影响极性途径的增强剂如丙二醇和癸基甲基亚砜复配物；
3、用于改善非极性途径的的增强剂，如丙二醇和亚油酸的的复合物、单独的丙二醇或者加入限量水的丙二醇溶液。
通过下面的三种主要机理，穿透增强剂加强了极性分子的输送。
4、抽提角质层中的脂质；
5、诱导角质细胞中细胞质基质中聚合物结构的松弛；
6、改变角质层的溶解性。
    例如，表面活性剂通过溶解和清除细胞间脂质以及结合细胞内基质的角蛋白纤丝以增强极性分子的传导，从而引起细胞正常情况的紊乱。实验表明非离子表面活性剂会引起角质层流体化。用含有非离子表面活性剂的胶体处理皮肤后显示角质层变得松散同时细胞间距离变宽。
不同的皮肤穿透增强剂在结构、性质和作用机理上存在差别。下面将逐个讨论酶、化学增强剂、微囊系统和神经酰胺。

酶
    使用酶影响角质层屏障特性的方法主要指影响存在于皮肤中的酶的活性或者从外部加入酶作用于皮肤上。在角质层中，三种重要的脂质）脂肪酸、胆固醇和神经酰胺）中每一种都是发挥正常的皮肤屏障功效所必需的。在皮肤屏障功能受损后，抑制这些化合物的再生都会延迟皮肤屏障功能的修复。
    抑制脂肪酸（通过5-<tetradecyloxy>-2-furancarboxylic acid）和抑制胆固醇的合成（通过fluvastatin）能够增强利度卡因盐酸盐（局部麻醉药）的透皮吸收。调整表皮的脂质合成，然后使用传统的化学穿透增强剂能够进一步增强物质透过表皮的作用，同时对皮肤屏障层的内平衡和热动力学产生干扰作用。
    通过可控制的代谢干扰作用产生的相同效果为酶应用于皮肤上提供了合理性依据。不同生物功能的酶能够影响皮肤的代谢及其一系列的生物化学反应并最终导致物质的穿透。例如，使用木瓜蛋白酶）一种蛋白水解酶）和角质层-葡聚糖协同作用能够促进透皮吸收的增强。酶的应用引起角质层结构的变化并导致角质层和活性表皮的增厚，使用酶还会引起皮肤亚组织的相分离、层状体形成并导致角质层中层状结构的无序。据推测这种结构的变化是由于角质细胞膜和细胞内蛋白的交联键被水解引起的，当把木瓜蛋白酶和角质层—葡聚糖的络合物应用在皮肤上时，却没有表现出刺激性。

化学增强剂
    这可能是最多和研究最深入的皮肤穿透增强剂类型，它能最大限度地允许透皮传输。大多数化学增强剂可影响角质层中的脂质双层结构，它们导致双层结构的可逆性形变，从而在脂质双层中产生不同类型的开口。不同开口的性质可能不同，但都将导致脂质区域热动力学的不平衡，从而引起脂质的流动性增加或者产生许多显微镜下可见的小孔。
不同的酯类物质和脂肪醇是众所周知的皮肤穿透增强剂，例如肉豆蔻酸异丙酯和异丙醇，据报道两种物质均能增强物质的透皮吸收能力。当同时使用时，它们表现出更好的协同增效作用。研究发现它们的作用机理不同，肉豆蔻酸异丙酯引起结合在角质细胞上的脂质双层产生紊乱，而异丙醇引起细胞间游离的双层磷脂结构的无序和液化。
当将两种或更多的皮肤穿透增强剂结合使用以改善其促渗效果时，建议选择具有不同作用机理的增强剂，这将防止在同一部位的竞争并且更有可能避免刺激作用。
    通过使角质层脂质双层结构紊乱的机理发现，油酸也能够增加皮肤的渗透性，应用四氧化锇或四氧化名了标记的电子显微镜技术可以在使用油酸后测定皮肤角质层的超显微结构，据观察角质层标记的改变，常常特定地发生在细胞间空隙部位。

微囊系统
    囊是很微小的球状体，通常由两性分子组成。传统的脂质体由磷脂组成。皮肤上使用微囊既能和角质层的脂质基质混合，也能利用细胞间基质的脂质与水的界面作用来穿透角质层。驱动微囊穿透皮肤的主要动力可能是表皮内外的水含量梯度。
当把传统的卵磷脂制备的微囊与角质层脂质微囊进行比较时，科学家宣称得到了完全相反的结论。大多数研究指出传统的多层磷脂脂质体在皮肤上沉积而不合适透皮释放的载体。
    另外一方面，人们发现角质层脂质组成的脂质体能够将大量的含有同位素的标记物质释放到皮肤的深层（表皮和真皮）。传统的脂质体表现出显著降低体系对标记物的吸收及在组织中的扩散。据发现脂质体的大小也是皮肤穿透的关键因素，脂质体越大，则穿透角质层的效果越差。
    在比较磷脂脂质体和模仿角质层脂质（神经酰胺、胆固醇、棕榈酸和胆甾醇磺酸酯）组成的脂质体时，人们发现了很矛盾的证据。在这项研究中，磷脂组成的脂质体引起角质细胞间脂质双层结构的紊乱和增加透皮渗透性而模仿角质层脂质的脂质体表现出对角质层的高度亲和性并且庐生沉积，同时也注意到这些脂质体能够增加细胞间层状体的有序性。

神经酰胺
    角质层神经酰胺是保持皮肤屏障功效的基本组成部分。大多数神经酰胺和它们的类似物能够修复受损的皮肤屏障层并减少皮肤的渗透性。
    了解在皮肤上应用神经酰胺产生的作用对取得期望的效果是很必要的。以特定的浓度，特别是和脂肪酸及胆固醇协同使用时，神经酰胺的应用能够改善皮肤的屏障功效。而在某些浓度下，神经酰胺会引起细胞间层状组织的不平衡并增强皮肤的穿透性。
    在一项关于增强剂的化学结构和它们的增强效果之间关系的试验研究中，发现某些情况下增强剂的极性头和穿透及进入角质层的固定有关。这项以支链醇为皮肤穿透增强剂的研究表明，支链醇与等分子量的直链醇相比，其皮肤穿透增强能力较低。由此可以得出结论，烷基链的支链化会降低增强剂的能力并影响在目标部位角质脂质层的脂质流体化。
    使用系列神经酰胺的类似物所做的研究进一步支持上述发现。这些类似物包括不同的极性头基团和不同的碳链长度，结果有同样碳链长度的神经酰胺表现出增强的活性，而这种活性取决于渗透系数。研究发现神经酰胺的氢键的键合能力正好和其渗透增强能力相反。科学家研究了以丝氨酸和甘氨酸为单体组成的神经酰胺的类似物对皮肤的促渗透作用，渗透增强剂与角质层的神经酰胺有关。体外研究结果表明，以甘氨酸为单体的神经酰胺类似物能有效地增强茶碱在皮肤上的渗透性。

结论和今后的研究方向
    正如本文所描述的那样，人们能够在不同穿透途径之间区分不同性质的穿透，大多数在皮肤上使用的物质通过不止一条途径进行渗透。某种物质（和其性质及它的赋形剂有关）可能显示出更好的穿透途径。未来有必要继续开发模仿角质层的模型和技术以跟踪检测应用在皮肤上的物质。
当研究物质的穿透性的时，有必要了解其可能的穿透途径。改变其分子特性，选择传输系统或配方载体均有可能为设计合适的体系以释放分子到希望的作用部位提供依据。